Открытия флеминга. Пенициллин: история открытия и применение в военные годы

Penicillium chrysogenium (notatum) — один из представителей рода Penicillium. «Рекордсмен» по выработке пенициллина

Сама идея применять для борьбы с микроорганизмами другие микроорганизмы (или то, что они синтезируют), витала в медицине очень давно.
В самом микробном сообществе одни микробы постоянно подавляют другие и находятся в таком динамическом равновесии.

Еще в 1897 году, задолго до открытия пенициллина, Эрнест Дюшен использовал в эксперименте плесень для лечения тифа у морских свинок.

Penicillium roqueforti — «благородная плесень». Используется для приготовления сыра рокфор и дает ему своеобразный вкус

Как думаете, что общего у морских свинок, сыра с плесенью и водопроводной воды?

Вопрос довольно сложный. Казалось бы: ничего общего. Но если бы вы были французским студентом-медиком конца 19 века, то эти предметы были бы вашими научными реагентами.
Эти реагенты использовал блестящий Эрнест Дюшен для обнаружения антибиотиков, практически за 35 лет до того, когда Александр Флеминг открыл пенициллин.

Так что история антибитиков началась не с Флеминга, нет. Флеминг не был первым, кто заметил антибактериальные свойства плесени. Плесень применяли для лечения ран древние египтяне. И, хотя в Древнем Египте не было научной опоры многим медицинским действиям, не стоит забывать о замечательной наблюдательности древних врачевателей.

Эрнест Дюшен

Именно он первый описал антибактериальные свойства пенициллина. О его жизни известно совсем немного. Он родился в Париже, обучался в военной медицинской школе в Лионе, куда поступил в двадцатилетнем возрасте.
Дюшен был просто очарован микробами. Еще бы! Открытие болезнетворных свойств у микробов, труды Луи Пастера, просто перевернули мировоззрение медиков того времени. Эрнест Дюшен решил написать диссертацию под руководством профессора микробиологии Габриэля Ру. Габриэль Ру тогда руководил лабораторией, которая отвечала за качество водоснабжения в Лионе. Диссертационная работа Дюшена была посвящена следующему наблюдению: водопроводная вода никогда не заплесневала, но плесень могла хорошо расти в дистилированной воде. Первым возникло предположение, что бактерии не дают плесени расти в водопроводной воде.

Эрнест выращивал Penicillum glaucum. Эта плесень применяется для изготовления сыров горгондзола и стилтон. Он помещал ее в емкости с водопроводной и кипяченой водой. Потом он добавил возбудителя брюшного тифа и кишечную палочку — плесень быстро умерла. Выяснилось, что бактерии в воде убивают плесень. Дюшен начал задавать разные условия: температура, кислотность среды, но плесень погибала не всегда. Иногда победа оставалась за грибком.
Опять возник вопрос: а плесень может чем то «ответить» бактерии? Может ли она с ними бороться? В эксперименте на морских свинках было обнаружено снижение вирулентности бактерий. Более того, путем инъекции плесени Дюшен смог вылечить животное. Подобный эксперимент проведет Александр Флеминг, которого нередко и называют открывателем пенициллина.

О том, как был открыт пенициллин Флемингом, написано очень много. Так почему же Дюшенна не помнят как открывателя пенициллина? На это есть несколько причин. Ну, во-первых он исследовал Penicillum glausum, в отличие от другого вида плесени Penicillum notanum. Плесень, которая фактически этот пенициллин и синтезирует. Уже позднее было установлено, что Penicillum glausum продуцирует другой, более слабый антибиотик — патулин (кстати, токсичен и работает в высоких концентрациях, поэтому не применяется). Вероятно, если бы не здоровье молодого ученого, а также недолгий жизненный путь (умер от туберкулеза в 1912 году, потеряв задолго до этого от того же туберкулеза свою жену), открытие пенициллина принадлекжало бы ему.

Александр Флеминг

Но факт есть факт. Автором и первооткрывателем пенициллина был Александр Флеминг. Датой открытия самого известного антибиотика является 3 сентября 1928 года (День рождения пенициллина). Флеминг к тому времени был уже широко известен, имел репутацию блестящего исследователя.
Открытию пенициллина человечество обязано все же этому шотландскому биохимику. После Первой мировой войны, в которой «отец пенициллина» служил военным врачом, Флеминг не мог смириться с тем, что большое количество солдат погибали от инфекционных осложнений. В 1918 году он вернулся с войны работать в бактериологическую лабораторию больницы Св. Марии, где он работал до этого (и где проработает до самой смерти). В 1922 году произошел случай, больше конечно похожий на басню, но тем не менее на шесть лет опередивший открытие пенициллина. Простуженный Флеминг случайно чихнул на чашку Петри, где находились бактериальные колонии. Через несколько дней он обнаружил замедленный рост бактерий (Micrococcus lysodeikticus) на некоторых местах. Так был открыт лизоцим (мурамидаза). Это гидролитический фермент расщепляет стенки бактерий, то есть обладающий бактерицидными свойствами. Много его в выделениях носовой слизи, слюне (почему животные могут зализывать раны), слезной жидкости. Много его и в грудном молоке (причем заметно больше, чем в коровьем и при кормлении со временем концентрация его не уменьшается, а возрастает). Конечно, когда будет открыт пенициллин, интерес к лизоциму заметно упадет, вплоть до открытия лизоцима куриного белка.

Как отмечал в последующем сам Александр Флеминг, открытию пенициллина помог случай. Работая в лаборатории и изучая фермент лизоцим, Флеминг не отличался порядком на рабочем месте (хотя порядок у ученых свой!). Как это нередко бывает с гениями (вспомнить хотя бы рабочий стол Эйнштейна), в лаборатории ученого был сущий бардак. Флеминг, вернувшись после месяца отсутствия заметил, что на одной чашке с культурами стафилококка появились плесневые грибы. Колония грибка растворила высеянную культуру . Плесень принадлежала к роду пеницилловых, поэтому выделенное вещество потом и назвали пенициллином.

Название пенициллина переводится как «кисточка для письма», подобная схожесть видна под микроскопом

Говард Флори

И хотя, когда речь заходит об открытии пенициллина, вспоминают Александра Флеминга, практическую пользу из этого открытия извлекли другие ученые, в частности фармаколог Говрад Уолтер Флори. В 1938 году Флори, работая совместно с Эрнестом Чейном и Норманом Хитли в Оксфортском университете, в Англии, начали проводить эксперименты с антибактериальными свойствами грибка Penicillium notatum. О свойствах грибка подавлять бактериальный рост писал в своих трудах Флеминг.
Первым пациентом, которому был назначен пенициллин, был Альберт Александр, лондонский полицейский. Серезная инфекция, затронувшая часть лица, периорбитальной области глаза, волосистой части головы, началась с небольшого укола шипом розы. Флори и Чейн дали больному пенициллин и в течение первых суток намечалась хорошая динамика. Однако, определить оптимальную дозу лекарства не удалось (ее еще тогда и не знали) и инфекционный процесс все же привел к смерти пациента. Эксперименты продолжились, препарат назначали серьезно больным детям с впечатляющим эффектом. Сейчас считают, что труды Флори и Чейна спасли более 80 миллионов человек.

Эрнест Чейн

А теперь стоит сказать, об упоминавшемся ранее, биохимике Эрнесте Борисе Чейне. Родившийся в еврейской семье и проживая в Германии, был вынужден с приходом к власти Гитлера эмигрировать в Англию. Как сополучатель в будущем Нобелевской премии за открытие пенициллина, Чейн был за ту часть работы, в которой он показал строение пенициллина и успешно выделил активное вещество. Чтобы выделить пенициллин, для одной терапевтической дозы, было необходимо переработать около 500 литров питательного бульона с плесенью!
Чейн писал: «Трудности, с которыми столкнулся Флеминг, только подстегнули мой интерес к обнаруженному Флемингом пенициллину. Я сказал Флори, что мы найдем способ хотя бы частично очистить пенициллин, несмотря на его нестойкость».
В 1938 году Чейн и его коллега Норман Хитли быстро пришли к выводу, что пенициллин, в отличие от лизоцима — это не фермент, а небольшая молекула органического происхождения.
Небольшие размеры молекулы обнадежили исследователей: будет легко расшифровать молекулярную структуру и синтезировать его. О том, что будет легко, ученые ошибались…
Было установлено, что в состав пенициллина входит комплекс структур, которые в последующем назвали бета-лактамами.


О возможности существования подобной структуры Чейн предполагал и ранее, но вопрос решился только в 1949-м.

Когда при помощи рентгенологической кристаллографии Дороти Ходжкин определила расположение атомов в кристаллической решетке пенициллина. Именно после 1949 года, после определения точной молекулярной структуры пенициллина, стало возможным массовое дешевеое производство препарата.
Кстати, Дороти Ходжкин тоже получила Нобелевскую премию за исследование кристаллической решетки в рентгеновских лучах, в 1964 году. Эта выдающаяся женщина заложила основы метода, с помощью которого стало возможным исследование структуры ДНК (программа «Геном человека»).

Чейн и Флори для получения пенициллина в концентрированном виде, применили новую тогда методику лиофилизации. Раствор пенициллина замораживался, а затем при низкой температуре и низком давлении вода изгонялась, оставляя ценный материал.

Penicillium chrysogenium (notatum): как нашли самый «пенициллиновый» грибок

С начала Второй мировой войны резко возросла потребность в пенициллине. Необходимость в таком лекарстве была очевидна.
В 1940 году группа ученых Оксфордского университета (которую и возглавляли Флори и Чейн) достала из запасников пенициллин Флеминга и начала искать способы его производства в большом количестве.
Так как начались бомбежки Лондона и возник риск оккупации, ученые отправились на переговоры в Нью-Йорк (вероятность высадки немцев была так велика, что Чейн даже пропитал свой пиджак целебной плесенью, объяснив коллегам: в случае чего спасать в первую очередь этот пиджак).
В нью-Йорке приехавших ученых встретили без особого энтузиазма: выработка пенициллина редко превышала 4 единицы действия на 1 миллилитр питательной среды. Это очень мало: на флаконе с пенициллином, к примеру, написано «1 000 000 ЕД». Для одной дозы препарата нужно было переработать 250 литров бульона.
Сразу обрисовалась цель: найти самый «урожайный» грибок. Сначала ученые отправились в Пеорию (штат Иллинойс), где находилась исследовательская лаборатория по изучению метаболизма плесени. Сотрудники лаборатории собрали значительную коллекцию, но лишь немногие штаммы плесени могли производить пенициллин.
Начали подключать знакомых: чтобы присылали образцы почвы, плесневых зерен, фруктов и овощей. Наняли одну женщину, чтобы она обходила магазины, пекарни, сыроварни, отыскивая новые образцы сине-зеленой плесени. Ее звали мисс Мэри Хант, за хорошую работу прозванная «Плесневелая Мэри».
Ход истории изменила дыня кантатула, на которой поселился сине-зеленый грибок. Эта плесень производила 250 единиц пенициллина на миллилитр питательной среды. Один из мутировавших из нее штаммов стал производить 50000 единиц! Все штаммы, продуцирующие пенициллин на сегодня — это потомки той самой плесени, которую нашли в 1943 году. Это был грибок Penicillium chrysogenium, ранее называвшийся Penicillium notatum.
С того момента и началась эпоха промышленного производства пенициллина.

Когда в 1945 году Флемингу, Флори и Чейну вручали Нобелевскую премию по физиологии и медицине, Флеминг сказал: «Говорят, что это я изобрел пенициллин. Но человек не мог его изобрести — это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название» .

Флеминг, Чейн и Флори на вручении Нобелевской премии

Если вы нашли опечатку в тексте, пожалуйста, сообщите мне об этом. Выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Безусловно, существует просто огромное количество лекарственных препаратов, всевозможных антибиотиков, БАДов, история открытия которых не известна людям и на сегодняшний день. Но вот что нельзя оставить без внимания, так это открытие такого известного антибиотика, как пенициллин.

Первым антибиотиком, который был открыт случайно, является именно легендарный пенициллин. Бензилпенициллин (пенициллин G (PCN G) или просто пенициллин (PCN)) - N-фенилацетамид 6-аминопенициллановой кислоты. Антибиотик, получаемый из плесневого гриба пенициллиума. Необходимо отметить тот момент, что его действие основывается на процессе подавления того синтеза, который участвует в оболочках внешнего типа, а также он относится еще и к клеткам бактериальной категории - бензилпенициллин препятствуют размножению клеток прокариот, в том числе и цианобактерий, а также препятствуют делению хлоропластов.

Примерно в 1929 году хорошо известный в то время британский бактериолог Александр Флеминг проводил серию экспериментов по изучению плесневых грибов. Он установил, что определенный вид плесневых грибов выделяет специфическое антибактериальное вещество, позже названное пенициллином. Именно его опыты были посвящены подробному изучению влияния бактериальных инфекций на организм человека.

После того как в ходе экспериментов были выращены первые колонии стафилококковых культур, Флеминг выявил, что большинство из них подвержены заражению плесневым грибом Penicillium chrysogenum. Британский ученый обратил свое внимание на ту область, где стафилококковые бактерии не размножались - как раз там, где находились плесневые грибы Penicillium notanum. Таким образом, он пришел к выводу, что определенного вида плесень способна вырабатывать вещества, которые просто убивают бактерии, соприкасающиеся с ней. Результатом экспериментов стало выделение бактериологом Флемингом антимикробного препарата, названного пенициллином. Словом, это бы первейший антибиотик современного типа.

Как действует пенициллин?

Что касается принципа работы прославленного антибиотика, то он заключается в том, что происходит процесс торможения и подавления химических реакций, необходимых для того, чтобы бактерии «жили». За счет действия пенициллина осуществляется блокирование молекул, которые участвуют в зарождении и строительстве совершенно новых клеток микробов. Мало того, очень важным необходимо считать и тот момент, что пенициллин G не оказывает практически никакого негативного влияния на организм человека, либо животного. Наружные оболочки клеток человека очень сильно отличаются от аналогичных клеток, которыми обладает бактерия.

Еще в 1931 году были предприняты попытки как-то улучшить само качество лекарственного препарата, а также получить его в весьма чистой форме. Но, к сожалению, на первых порах все это не увенчалось успехом, и до серийного производства пенициллина прошло еще около десяти лет.

В начале 40х годов 20го века английским бактериологам Хоуарду У. Флори, а также биохимикам Эрнсту Чейну и Норману У. Хитли впервые удалось получить качественную чистую форму пенициллина PCN G. Что спасло жизни сотен тысяч, если не миллионов раненных солдат во время второй мировой войны! Именно за это ученым была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях», Флеминг, Флори и Чейн получили её в 1945 году.

Именно благодаря пенициллину, было спасено огромное количество жизней, как во время второй мировой войны, так и после. Более того, лекарство стало первейшим средством, которое способно противостоять микробам самых различных классов и видов. Открытие и производство пенициллина является одним из величайших событий в медицине и науке ушедшего века.

Конечно, на сегодняшний день разработано немыслимое количество разнообразных антибиотиков, но всегда стоит помнить, что большинство из этих препаратов основаны именно на открытии лечебных свойств пенициллина!

В феврале 2014 года на первом канале телевидения прошел документально-игровой фильм «Плесень», рассказывающий об участии плесневого грибка в многовековой истории человечества. Фильм вызвал заслуженную критику как со стороны микробиологов, так и со стороны историков, но вновь - со времен выхода романа Вениамина Каверина «Открытая книга» (1946−1954, окончательная редакция 1980) и двух его экранизаций (1973 и телесериал в 1977-1979 гг.) - привлек широкое внимание к истории отечественного пенициллина. В «Плесени» рассказывается апокрифическая версия о том, как во время войны негуманные союзники не поделились пенициллином с Советским Союзом, но зато потом хитрые чекисты не отдали им ни грамма нашего, более качественного пенициллина - крустазина. Что же говорят об этом документы и человеческие свидетельства? Как это часто бывало, страницы истории советской науки и техники одновременно оказываются страницами истории сталинских репрессий.

История создания пенициллина в СССР отражает эпоху и тянет на основательный детектив, который связан с борьбой за жизни людей и научные приоритеты, когда Советский Союз, казалось бы, безнадёжно отстал от Запада..

Заместитель наркома здравоохранения СССР А. Г. Натрадзе рассказывал: «Мы направили за границу делегацию для закупки лицензии на производство пенициллина глубинным способом. Они заломили очень большую цену - $ 10 млн. Мы посоветовались с министром внешней торговли А. И. Микояном и дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет $ 20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену. Потом они сообщили, что не продадут нам лицензию и за $ 30 млн.».

Прояснить многие вопросы, появления в СССР антибиотиков и связанного с этим повышения продолжительности жизни советских людей, помог Юрий Вилович ЗЕЙФМАН, сын Вила Иосифовича Зейфмана, сыгравшего немаловажную роль в появлении отечественного пенициллина. Как и его отец, Юрий Вилович - ученый-химик, поэтому, изучая материалы, связанные с жизнью и деятельностью своего отца, он имел возможность разобраться в этом деле вполне профессионально:

Что оставалось делать в этих условиях? Последовать примеру англичан и доказать свой приоритет в производстве пенициллина. Советские газеты запестрели сообщениями о выдающихся успехах микробиолога Зинаиды Ермольевой, которой удалось произвести отечественный аналог пенициллина под названием крустозин, причем он, как и следовало ожидать, намного лучше американского. Из этих сообщений нетрудно было понять, что американские шпионы выкрали секрет производства крустозина, потому что у себя в капиталистических джунглях они ни за что бы до этого не додумались.

Позже Вениамин Каверин (его брат, ученый-вирусолог Лев Зильбер, был мужем Ермольевой) опубликовал роман «Открытая книга», рассказывающий о том, как главная героиня, прототипом которой была Ермольева, вопреки сопротивлению врагов и бюрократов, подарила народу чудодейственный крустозин. Однако это не более чем художественный вымысел. Зинаида Ермольева на основе грибка Penicillium crustosum действительно наладила производство крустозина, однако по качеству отечественный пенициллин уступал американскому.

Кроме того, пенициллин Ермольевой производился методом поверхностного брожения в стеклянных «матрацах». И хотя они устанавливались везде, где только можно, объем производства пенициллина в СССР в начале 1944 года был примерно в 1000 раз меньше, чем в США, имевшийся у нас препарат получался кустарным способом в количествах, совершенно несоответствующих потребностям отечественного здравоохранения, и к тому же он был малоактивен. Кстати проблема организации, быстрого и качественного серийного производства, какого-либо изобретения и создания на его основе конкурентно способного продукта, до сих слабо решена в нашей стране. Поэтому в 1945 г. во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте (ВНИХФИ) для ускорения работ была создана лаборатория технологии пенициллина. А в июне 1946 г. мой отец, отозванный из армии, эту лабораторию возглавил.

Создатель советского пенициллина, Вил Иосифович Зейфман родился в 1911 г. в гор. Кельцы, в польской части Российской империи. Его отец был портным, а мать - белошвейкой. В 1914 г. семья переехала в Коканд (Туркменистан), а в 1921 г. - в Ташкент, где мой отец закончил школу и начал учиться в институте, завершив обучение в 1932 году уже в Москве, в Химико-технологическом институте. Затем он год служил в армии и два года работал в Институте чистых химических реактивов, а в 1936 г. переехал в подмосковный поселок Обухово для работы на заводе «Акрихин» (с 1938-го - в должности начальника технического отдела завода. В начале 1940 г. отец был призван в кадры РККА, а с лета 1943 г. в составе отдельного батальона химической защиты участвовал в боях 3-го Украинского фронта. Украина - Румыния - Венгрия - Чехословакия, боевые ордена и медали, легкое ранение и тяжелая контузия. Так вот, во ВНИХФИ, в подразделении, руководимом отцом, при консультациях профессоров Н. И. Гельперина и Л. М. Уткина, на основании данных советской разведки, добытых агентами Твеном и «Черным» (он же «Питер», «Блэк») в течение 1946 года была создана полузаводская установка, в основу которой были положены как свойства самого пенициллина, так и его продуцента.

Воздух, в котором рос грибок, было необходимо активно аэрировать кислородом - это выполнял созданный аппарат глубинной ферментации; также требовалась стерилизация воздуха и всего оборудования, поскольку продуцент был чрезвычайно чувствителен к примесям микроорганизмов. Кроме того, в начале работ извлечение продукта из культуральной жидкости достигалось с помощью так называемой лиофильной сушки - замораживания жидкой фазы до t`= -50−60оC и удаления воды в виде льда с помощью высокого вакуума. Эта технология в увеличенном масштабе легла в основу первых пенициллиновых заводов, построенных в Москве и Риге. При этом получался желтый аморфный продукт низкой активности, который к тому же был пироформным, то есть вызывал повышение температуры у пациентов. В то же время образцы пенициллина, поступавшего из-за границы, представляли собой кристаллический порошок, устойчивый при хранении и не дающий побочных эффектов. Я хорошо помню часто повторявшиеся домашние разговоры: наш - желтый аморфный, у них - белый кристаллический. Специалистам было ясно, что для достижения такого же результата потребуется много времени, средств и сил, а интересы отечественного здравоохранения требовали скорейшего решения всех этих проблем. Постепенно стало понятно, что в нашей стране этот антибиотик производили с 1944 г., используя метод поверхностного вырашивания гриба. Однако, уже к этому времени США, вложив офомные средства (более 20 млн долларов), разработали и запустили мошные комбинаты по производству пенициллина глубинным способом вырашивания гриба и в том же 1944 г. получили 90% всей мировой продукции антибиотика. Получить же технологию глубинного способа производства пенициллина, с помощью советской разведки уже не получалось, т.к. к тому времени резидентура СССР, уже была под плотным колпаком у ФБР США.

Попытки советского руководства, официально купить лицензию на производство пенициллина глубинным способом у наших союзников по Второй мировой войне не увенчались успехом они отказали нам в приобретении лицензии. Тогдашние руководители медицинской промышленности Натрадзе и Третьяков обосновали перед правительством необходимость послать в США и Англию комиссию специалистов, которая смогла бы помочь советским зарубежным торговым организациям сделать правильный выбор в покупке технологии и новейшего оборудования для производства пенициллина. По указанию А. И. Микояна, который и сам в середине 30-х годов, привез из США множество технологий для пищевой промышленности была создана комиссия в составе директора вновь созданного ВНИИ пенициллина профессора Бородина, сотрудника ВНИХФИ профессора Л. М. Уткина и моего отца, возглавившего во ВНИИП отдел экспериментальной технологии. В августе 1947 г. комиссия выехала в США.

Начавшаяся в то время «холодная война» и политика прямой дискриминации в торговле с СССР чрезвычайно усложнили выполнение задачи, поставленной перед этой комиссией и торгпредствами. Правительство США, несмотря на предварительную договоренность нашего Минторга с рядом американских фирм, запретило им продавать Советам что-либо, связанное с производством пенициллина. Через три месяца комиссии пришлось выехать в Англию. Но и там выяснилось, что английские фирмы, полностью зависимые от американских, отказались от продаж, связанных с пенициллином. Тогда выявилась единственная возможность выполнить поставленную задачу - использовать предложение профессора Чейна, автора и владельца патента на получение пенициллина нужного качества, продать нам свой патент и предоставить имевшиеся у него данные по промышленному производству пенициллина. Цена этой сделки была во много раз меньше, чем ранее требовали англо-американские фирмы. Предложение Чейна было принято, и в течение девяти месяцев отец работал у него в оксфордской лаборатории, где выполнил исследование «Рациональные биологические методы производства пенициллина» и ознакомился с другими работами, проводимыми Чейном. Кроме того, Чейн передал отцу штамм культуры, продуцирующей стрептомицин, который отец нелегально - в кармане пиджака - вывез из Англии и передал во ВНИИП.

Именно этот штамм послужил затем первоосновой производства в Союзе еще одного антибиотика - активного средства борьбы с туберкулезом. В сентябре 1948 г. комиссия, завершив работу, вернулась на родину. Однако в день отплытия из Англии произошло чрезвычайное событие - ее руководитель профессор Бородин (кавалер ордена Ленина, состоявший в приятельских отношениях с Микояном) к отходу парохода не явился, он остался в Англии, а затем уехал в США (жившие в Москве его жена и 12-летний сын исчезли, и наша семья никогда больше о них не слышала). Бородин стал невозвращенцем (ст. 64 УК РСФСР: измена родине в форме бегства за границу)! Позже это событие значительно осложнило положение отца, но тогда, по прибытии в Москву, он сделал доклад Микояну о проделанной работе и его сообщение было принято с одобрением.

Немного собственно химии

В короткий период после возвращения лаборатория, которой руководил отец, продолжала улучшать важные моменты синтеза и выделения пенициллина. После того как Чейну с сотрудниками удалось в результате кропотливой и высококлассной работы определить структуру пенициллина, стало известно, что все полученные путем биосинтеза пенициллины очень близки по своему строению и в основе их молекул лежит бициклическая система, а сами они отличаются природой боковых цепей (четыре варианта), причем все они обладают биологической активностью in vitro (в пробирке), и только один - бензилпенициллин - является собственно лекарством, активным in vivo (в организме). Все дело в том, что отдельные пенициллины различаются между собой характером бокового радикала, который строится грибом-продуцентом из остатков, находящихся в среде для культивирования органических кислот. При этом не все кислоты и не с равной эффективностью гриб способен включать в молекулу пенициллина. Эффективность использования органических кислот в качестве предшественников бокового радикала зависит от ряда факторов - таких, как условия культивирования, штамм продуцента, концентрация предшественника, его форма и окисляемость в процессе ферментации и т. д.

Основным условием, определяющим использование кислоты в биосинтезе, является ее химическая структура. Т. П. Верховцевой (1964) были сформулированы основные химические характеристики веществ, которые потенциально могут быть предшественниками. Было отмечено, что веществами, эффективно включающимися в молекулу пенициллина, являются, как правило, различные β-замещенные уксусной кислоты; α-метиленовая группа уксусной кислоты при этом должна быть свободной. Определенную структуру должны иметь кольцевые системы, замещающие водород у β-углеродного атома уксусной кислоты. Ароматический радикал предшественника не должен содержать более одной, двух замещенных групп. Введение в состав алифатической кислоты спиртовых, кетонных, нитрильных и карбоксильных групп приводит к снижению эффективности ее использования грибом в биосинтезе пенициллина; кислоты, содержащие аминогруппу или атомы галоида, вообще не включаются в молекулу пенициллина.

Касаясь биологического значения биосинтеза молекулы пенициллина с определенным радикалом, М. М. Левитов высказывает точку зрения, согласно которой гриб обезвреживает токсический для него продукт, каковым является предшественник, включая его в молекулу антибиотика. Вещество, добавляемое в среду в качестве предшественника, помимо его основного назначения - построения бокового радикала, может использоваться грибом и по другим путям обмена. При этом некоторые из веществ под воздействием ферментов гриба превращаются в такие соединения, которые в свою очередь могут участвовать в образовании пенициллина. В результате в культуре гриба вместо одного пенициллина накапливается два или несколько новых видов его.

Так, например, при биосинтезе бензил - и феноксиметилпенициллинов в определенных условиях культивирования предшественники могут быть окислены ферментными системами гриба до орто - и параоксизамещенных кислот, которые, включаясь в молекулу пенициллина, приводят к образованию новых типов. Одной из причин высокой эффективности β-замещенных кислот является их сравнительная устойчивость к энзиматическому окислению. В связи с использованием предшественников не только как структурного компонента молекулы пенициллина существенное внимание должно быть уделено их концентрации в среде. Эмпирически подобранная, оптимальная для биосинтеза концентрация предшественников является значительно выше той, которая необходима грибу для построения молекулы антибиотика. При изучении биосинтеза бензилпенициллина различными штаммами наблюдалась определенная корреляция между окислительной способностью культуры и оптимальной концентрацией предшественника. Штаммы, которые более энергично окисляли фенилуксусную кислоту, для достижения максимального уровня антибиотика в среде требовали присутствия большего количества предшественника, чем те, которые расходовали его более экономно. При ведении процесса ферментации в промышленных масштабах установление оптимальной концентрации предшественника имеет решающее значение, ибо недостаток его уменьшает биосинтез пенициллина, а избыток токсичен для гриба и отрицательно влияет на качество готового продукта. Различные штаммы пенициллов отличаются своим отношением к фенилуксусной кислоте или фенилацетамиду как по величине стимулирующего действия предшественников на биосинтез пенициллина, так и по скорости потребления их в процессе ферментации.

Потребление фенилуксусной кислоты начинается с первых часов ферментации, причем в первые часы происходит ее окисление, а использование как предшественника - лишь в период биосинтеза пенициллина. Для более полноценного ее использования необходимо обеспечить такие условия процесса, при которых некоторое количество предшественника сохранялось бы в среде примерно в течение трех-четырех суток. С этой точки зрения фенилацетамид является более эффективным предшественником, чем фенилуксусная кислота. Этот факт, по-видимому, можно объяснить тем, что фенилацетамид более медленно окисляется грибом. Сначала происходит его дезаминирование до образования фенилуксусной кислоты, которая затем входит в состав молекулы бензилпенициллина.

В качестве примера, подтверждающего различную окислительную энзиматическую активность относительно фенилацетамида, могут быть приведены опыты Л. М. Лурье (1963), в которых было показано, что штамм № 369 включает в молекулу пенициллина 90% введенного в среду предшественника; штамм № 194 использует 70% на биосинтез пенициллина, а остальное количество утилизирует по другим путям обмена веществ и штамм № 136 основное количество предшественника окисляет и только 21% его связывает в молекуле антибиотика. Так как высокая концентрация фенилацетамида может оказаться токсической для гриба, а также во избежание образования большого количества пенициллинов с другими радикалами в подобных случаях рекомендуют добавлять предшественник периодически через каждые 12 ч до конца процесса, в количестве 0,4- 0,5%. Имеются рекомендации вводить вместо фенилацетамида менее токсичный продукт - фенилуксусную кислоту.

Введение фенилуксусной кислоты в высоких концентрациях в виде натриевой соли может вызвать защелачивание культуральной жидкости на ранних стадиях ферментации. Во избежание этого применяют предшественник либо в виде кислоты, либо чередуют добавки кислоты и соли в зависимости от pH культуральной жидкости. Существенное влияние на типовой состав пенициллинов имеет pH среды. При защелачивании среды до pH 8,6 количество пенициллина V понижается более чем в два раза. По-видимому, это явление связано с его инактивацией в щелочной среде. Одним из пенициллинов, полученных относительно недавно методом направленного биосинтеза, является 2 карбоксиэтилмеркаптометилпенициллин, эффективно подавляющий рост грамотрицательных бактерий. Получают его путем введения в среду 2-карбоксиэтилмеркаптоуксусной кислоты.

Предшественники значительно стимулируют общий выход пенициллина. Например, один из мутантов Penicillium chrysogenum, образующий в отсутствие предшественника 2500 EД/мл различных пенициллинов и пенициллиноподобных веществ, при культивировании его на среде с фенилуксусной кислотой способен синтезировать до 8000 ЕД/мл бензилпенициллина, без примеси других пенициллинов.

Факты из истории открытия пенициллина поражают своим драматизмом. Советская школа микробиологии во главе с профессором Ермольевой открыла уникальный пенициллин

3 сентября мир празднует день рождения пенициллина. Открыл это лекарство Александр Флеминг. За всю историю человечества не было другого лекарства, которое спасло бы столько человеческих жизней. "Для победы во Второй мировой войне пенициллин сделал больше, чем 25 дивизий!" Именно такие слова прозвучали при вручении Флемингу, Чейну и Флори Нобелевской премии по биологии и медицине. подготовило подборку интересных фактов об этом удивительном лекарстве.

Факт №1

Неряшливость шотландского микробиолога Александра Флеминга явилась причиной открытия пенициллина. Когда 3 сентября 1928 года он возвратился в свою лабораторию после того, как целый месяц отсутствовал, то обратил внимание на чашку Петри, внутри которой образовался участок с плесенью. Ученый заметил, что вокруг плесени исчезли все микробные колонии. Этот феномен заинтересовал Флеминга, и он провел исследование содержимого чашки. Плесень принадлежала к роду пеницилловых, а вещество, погубившее микробов, ученый назвал пенициллином.

Факт №2

Отчет о своём новом открытии Флеминг опубликовал в 1929 году в одном британском журнале, который был посвящен экспериментальной патологии. В этом же году он все еще занимался исследованиями и вскоре обнаружил, что осуществлять работу с пенициллином сложно, его выработка чрезвычайно трудоемка и выделить в чистом виде его невозможно. К тому же экстракт плесени оказался нестойким, быстро выводился из тканей, и создать нужную концентрацию для полного уничтожения бактерий не получалось.

Факт №3

Флеминг продолжал в больнице свои опыты по местному применению пенициллина, используя экстракт плесени наружно для лечения воспалительных очагов. Результаты были довольно благоприятными, но отнюдь не чудодейственными, так как в нужный момент лекарство теряло свою активность. В 1931 году, выступая в Королевской зубоврачебной клинике, он снова охарактеризовал пенициллин как перспективный препарат. В 1932 году в журнале "Патология и бактериология" Флеминг опубликовал результаты своих опытов лечения инфицированных ран.

Факт №4

В середине 1939 года молодой английский профессор Хоуард Уолтер Флори, заведующий кафедрой патологии в Оксфордском университете, и биохимик Эрнест Чейн по просьбе Флеминга попытались получить в чистом виде пенициллин. Только после двух лет разочарований и поражений им удалось получить несколько граммов коричневого порошка.

Факт №5

Когда 3 сентября 1939 года Англия объявила войну Германии, Оксфордская группа, опасаясь немецкой оккупации, решила любой ценой спасти чудодейственную плесень. Чейн и Флори вывезли свой препарат на анализ в США контрабандным способом: они пропитали коричневой жидкостью подкладку своих пиджаков и карманов. Достаточно было выжить одному из них, чтобы сохраненные споры плесневых грибков позволили возобновить работу.Только в середине 1940 года пенициллин удалось получить в необходимом для исследований количестве.

Факт №6

Первые инъекции нового средства были сделаны человеку 12 февраля 1941 года. Один из лондонских полицейских во время бритья порезался бритвой. Развилось заражение крови. Первый укол пенициллина сделали умирающему пациенту. Состояние больного сразу улучшилось. Но пенициллина было слишком мало, запас его быстро иссяк. Болезнь возобновилась, и пациент умер. Несмотря на это, наука торжествовала, так как было убедительно доказано, что пенициллин прекрасно действует против заражения крови. Через несколько месяцев ученым удалось накопить такое количество пенициллина, которого могло с избытком хватить для спасения человеческой жизни. Счастливцем был пятнадцатилетний мальчик, больной заражением крови, которое не поддавалось лечению. Это был первый человек, которому пенициллин спас жизнь.

В 1941 году СССР запросил у союзников образец лекарства. Однако ответа не последовало. Тогда в 1942 году под руководством главы всесоюзного института экспериментальной медицины Зинаиды Виссарионовны Ермольевой из плесени, собранной со стен бомбоубежища, в тяжелейших условиях был получен отечественный пенициллин. Советский препарат был назван "пенициллин-крустозин". Его выпуск был начат в 1944 г. на предприятиях химико-фармацевтической промышленности методом поверхностного культивирования гриба.

Факт №8

В 1943-м впервые пенициллин начали выпускать в массовом количестве в Пеории, штат Иллинойс, на заводе Хайрама Уолкера. Когда-то здесь с большим знанием дела “варили” виски, и на винодельческой фирме имелось превосходное оборудование для ферментации. Но вскоре выяснилось, что эти помещения оказались слишком тесными для наращивания производства лекарства, что потребовало расширения бизнеса.

Факт №9

Потребность в пенициллине росла с каждым днем. Важно было увеличить не только количество препарата, но и его активность. Интересное испытание антибиотиков произошло в январе 1944 года, когда в Москву с группой зарубежных ученых приехал профессор Флори. Он привез свой пенициллин и решил сравнить его с российским. Наш препарат оказался активнее зарубежного: 28 единиц против 20 в 1 мл. Тогда профессор Флори и американский ученый Сандерс предложили провести клинические испытания по оценке действия препарата на больных. И вновь победу одержал наш отечественный пенициллин.

Факт №10

По просьбе профессора Флори предоставить для дальнейших исследований русский пенициллин ему намеренно, якобы как его образец, был выдан американский штамм. Вернувшись в Америку, Флори исследовал полученный материал и был разочарован. В своем отчете он написал "Советская плесень оказалась не crustosum, а notatum, как у Флеминга. Ничего нового русские не открыли". А вот советские ученые как раз и "утерли нос" американским коллегам, но только наладить широкомасштабное производство этого препарата в разрушенной стране было непросто.

Сам пенициллин по настоянию Флеминга не был запатентован. Он считал, что лекарство, спасающее людям жизнь, не должно служить источником дохода.

Современному человеку трудно представить сферу медицины без антибиотиков. С их помощью лечат сложнейшие инфекционные заболевания, спасают жизни миллионов людей. Фантастическим кажется тот факт, что открытие пенициллина (первого антимикробного средства) – случайное явление. В начале 20 века ученый Флеминг нашел грибок , который оказался полностью безвредным для человека , но губительным для вредоносных микроорганизмов .

Еще в школе нам известны различные истории древнего мира о короткой и быстрой жизни людей. Те, кто доживал до 13 лет, считались долгожителями, но их здоровье было в ужасном состоянии:

• кожа покрывалась наростами, язвами;
• сгнивали и выпадали зубы;
• внутренние органы работали с нарушениями из-за скудного питания и чрезмерных физических нагрузок.

Смерть младенцев носила угрожающие масштабы. Гибель женщин после родов считалась обычным делом. В 16 веке продолжительность жизни человека составляла не больше 30 лет, а еще в начале 20 века даже небольшой порез мог обернуться летальным исходом.

До изобретения антибиотиков для лечения заболеваний применяли устрашающие и болезненные способы.

1. При инфицировании было показано кровопускание (делали разрез крупного сосуда либо накладывали пиявок). Цель – выведение наружу крови вместе с возбудителями патологий.
2. На открытые раны насыпали древесный уголь или бром для вытягивания гноя. Больной получал серьезный ожог, но и бактерии при этом умирали.
3. Для лечения сифилиса использовали ртуть. Вещество принимали внутрь либо вводили в мочеиспускательный канал тонкими прутьями. Альтернативой выступал только еще более опасный мышьяк.

История открытие пенициллина

История открытие пенициллина, как не странно, началась с великой научно-технической революции. В 19-20 веке человечество освоило множество новых сфер:

• связь и ;
• радио и развлечения;
• передвижение (автомобили и самолеты);
• стали появляться глобальные идеи по освоению Земли и космоса.

Но все научные и технические достижения перечеркивал быт людей и сложнейшая эпидемиологическая ситуация. Сотни тысяч людей продолжали массово гибнуть от тифа, дизентерии, туберкулеза и воспаления легких. Сепсис был смертельным приговором.

Предпосылки открытия пенициллина кратко в фактах

Многие ученые стремились найти решение проблемы и изобрести действенное лекарство от недугов. Проводилось эксперименты, результаты которых обычно были негативными. Идея того, что микробов могут убить специальные бактерии, была представлена только в 19 веке.

1. Луи Пастер. Провел исследования, которые показали, что под воздействием определенных микроорганизмов умирают бациллы сибиркой язвы.
2. В 1871 году русские ученые Манассеин и Полотебнов открыли губительное действие плесневых грибков на бактерии. Но на их труды не было обращено должного внимания.
3. В 1867 году хирург Листер установил то, что воспаления вызывают бактерии и предложил бороться с ними с помощью карболовой кислоты – первого признанного антисептика.
4. Эрнест Дучесне. В диссертации отметил то, что в 1897 году он успешно использовал плесень против ряда бактерий, поражающих человеческий организм.
5. В 1984 году Мечников использовал ацидофильные бактерии из кисломолочной продукции для лечения кишечных расстройств.

Кто в России изобрел пенициллин?

В Советском Союзе над созданием и исследованием лекарств-антибиотиков работала микробиолог Ермольева. Она первой из всех советских ученых начала изучать интерферон как противовирусный препарат. В 1942 году Ермольева получила пенициллин . Исследования и опыты ученой привели к тому, что уже через несколько лет в СССР антибиотик стали изготовлять большими партиями.

Кто изобрел пенициллин, вклад Флеминга

Ученый Александр Флеминг считается первооткрывателем антибиотика – пенициллина. За свое открытие исследователь в 1945 году получил Нобелевскую премию. Появился антибиотик случайно: Флеминг был неаккуратным и часто не убирал за собой пробирки. Перед долгой отлучкой ученый забыл помыть чашки Петри, в которых остались колонии стафилококка.

После приезда ученый обнаружил, что в чашках расцвела плесень, а некоторые участки были полностью без бактерий. Флеминг пришел к выводу, что плесень вырабатывает вещества, убивающие стафилококки. Бактериолог выделил пенициллин из грибков, но относя к своему открытию скептически.

Позднее ученые Флори и Чейн закончили начатую работу. Через 10 лет они улучшили лекарство и вывели чистую форму пенициллина.

В 1942 году пенициллин стали использовать с целью лечения людей. Первым выздоровевшим пациентом стал ребенок с заражением крови. Во время Второй мировой войны изготовление пенициллина в США поставили на конвейер. Благодаря этому сотни тысяч солдат были спасены от гангрены и ампутации конечностей.

Как действует пенициллин?

Принцип работы антибиотика заключается в том, что происходит остановка или купирование химической реакции, которая нужна для поддержания жизни бактерии. Пенициллин останавливает активность молекул, участвующих в производстве новых клеточных слоев бактерии. Антибиотик не влияет на людей или животных, так как внешние оболочки человеческих клеток значительно отличаются от клеток бактерий.

Механизм и особенности действия.

• Молекулы пенициллина включают в себя бактерицидные свойства: они пагубно действуют на разнообразные бактерии.
• Главный объект действия – пенициллино-связывающие белки. Это ферменты конечной части синтеза клеточной стенки бактерий.
• Когда лекарство начинает останавливать синтез, начинается процесс, который приводит к полной гибели бактерии.

Микробы со временем научились защищаться : они начали выделять особый компонент, который уничтожает антибиотик. Но благодаря работам ученым стали появляться улучшенные препараты, которые содержат ингибиторы. Такие антибиотики называют пенициллиново-защищенными.

Влияние открытия на наши дни

Человечество прошло достаточно сложный и запутанный путь своего развития. Совершалось множество важных открытий и крупных изобретений в различных сферах деятельности. К масштабным и решающим открытиям, которые совершили переворот в медицине, относят и создание пенициллина.

В мировых масштабах пенициллин начал использоваться с 1952 года. Благодаря уникальным свойствам его начали использовать для лечения различных патологий:

• остеомиелит;
• сифилис;
• пневмония;
• горячка во время родов;
• инфицирование после ранений или ожогов.

Позже выделили разнообразные антибактериальные препараты. Антибиотики начали считаться лекарством от всех болезней на долгие годы. За счет изобретения антибиотика улучшилась борьба с серьезными инфекционными заболеваниями, а жизнь людей продлилась на 35 лет.

3 сентября – официальный день открытия пенициллина во всем мире. За все время существования человечества не было изобретено ни одного другого лекарства, которое бы спасло столько человеческих жизней.